Transformer une résistance tumorale en une cible thérapeutique : c’est l’ambition du projet noMet-iMS / Antag-B12

Pouvez-vous vous présenter et présenter en quelques mots la technologie développée ?

Je suis le Dr Valentin Lacombe, médecin interniste et chercheur en biologie-santé. J’exerce mon activité médicale au Centre Hospitalier du Haut-Anjou, à Château-Gontier, et mène mes travaux de recherche au sein de l’unité MitoVasc à Angers (Inserm U1083, CNRS UMR6015, Université d’Angers). Ce travail est mené aux côtés des Drs Guy Lenaers, directeur de recherche au CNRS et directeur de l’unité MitoVasc, et Adélie Mellinger, ingénieure de recherche.

Nous avons développé un traitement anticancéreux innovant qui cible le métabolisme de la méthionine et de la vitamine B12. Notre stratégie thérapeutique associe une réduction de l’apport en méthionine (noMet) à l’inhibition de la méthionine synthase (iMS), une enzyme permettant aux cellules de recycler cette méthionine en présence de vitamine B12. Pour inhiber cette enzyme, nous utilisons un antagoniste de la vitamine B12 (Antag-B12), sorte de molécule leurre agissant comme une « fausse vitamine B12 » et qui empêche la méthionine synthase de fonctionner normalement.

L’association d’une privation en méthionine et d’un antagoniste de la vitamine B12 a montré son efficacité sur plusieurs types de cancers in vitro puis chez l’animal. Le projet Antag-B12 vise maintenant à poursuivre le développement de cette stratégie thérapeutique et à démontrer plus formellement sa bonne tolérance.

 

Comment les travaux ont-ils démarré ? Dans quel contexte de recherche ? A quels besoins industriels ou sociétaux l’innovation répondait-elle initialement ?

Le projet est né de travaux de recherche clinique menés avec le Dr Geoffrey Urbanski et portant sur l’élévation de la vitamine B12 sanguine observée chez certains patients atteints de cancer. Ces travaux nous ont conduit à nous interroger sur les raisons pour lesquelles certaines tumeurs pourraient reposer davantage que d’autres sur le métabolisme de la vitamine B12. Le métabolisme de la B12 et de la méthionine étant intimement liés, nous avons travaillé sur les besoins cellulaires en B12 selon le comportement des cellules cancéreuses en présence ou en l’absence de méthionine.

L’importance de la méthionine pour les cellules cancéreuses est connue depuis plusieurs décennies, ayant ouvert la voie à des traitements reposant sur une privation en méthionine (régimes sans méthionine ou enzyme dégradant la méthionine sanguine). Ces traitements avaient toutefois une limite majeure : certaines cellules tumorales dites « méthionine-indépendantes » restaient capables de proliférer malgré une diminution importante de la méthionine disponible, expliquant une résistance ou des rechutes.

Nous avons d’abord montré que ces cellules résistantes n’avaient pas moins besoin de méthionine, mais étaient plutôt capables de la fabriquer elles-mêmes, grâce à la méthionine synthase, en présence de vitamine B12. Cette observation nous a permis de regarder cette résistance sous un angle différent : plutôt que de considérer la capacité à produire de la méthionine comme une force de la cellule cancéreuse, nous pouvions en faire une vulnérabilité et une cible thérapeutique.

Avec le soutien de la SATT Ouest Valorisation, nous avons ainsi démontré in vitro que l’association d’une restriction en méthionine et d’une inhibition de la méthionine synthase avait un effet anticancéreux synergique sur différents types de cancers, notamment sur des cellules jusque-là résistantes à la privation en méthionine. Le soutien obtenu par la suite auprès du CNRS Innovation nous a permis de confirmer ces résultats chez l’animal :  l’association d’un régime réduit en méthionine à notre antagoniste de vitamine B12 empêchait la croissance tumorale.

Notre approche s’inscrit dans le champ émergent des thérapies métaboliques du cancer. Contrairement aux chimiothérapies, qui ciblent principalement la prolifération cellulaire, elles exploitent les singularités métaboliques des cellules tumorales. L’objectif est d’identifier leurs dépendances et leurs mécanismes de compensation pour cibler plus sélectivement les voies dont elles ont besoin pour survivre et proliférer. Notre approche répond également à un enjeu de développement thérapeutique et industriel : transformer cette vulnérabilité métabolique en une stratégie pharmacologique robuste, protégée et transférable, avec des molécules pouvant être optimisées puis développées comme nouveaux candidats anticancéreux.

Comment la SATT Ouest Valorisation vous a-t-elle accompagnée dans le développement et la structuration du projet ?

L’accompagnement de la SATT Ouest Valorisation est large et concerne plusieurs aspects.

La SATT nous a tout d’abord apporté un soutien financier à une étape très précoce du projet, alors que nous disposions principalement de résultats expérimentaux préliminaires. Ce premier soutien nous a permis de consolider la preuve de concept in vitro, de mieux caractériser l’effet de la double privation en méthionine et vitamine B12 et de générer des résultats suffisamment solides pour construire une stratégie de propriété intellectuelle.

Elle nous a ensuite accompagnés dans la protection de l’invention, en nous aidant à identifier les résultats et les concepts devant être protégés, à structurer la demande de brevet et à travailler avec le cabinet chargé de sa rédaction. Cet accompagnement repose à la fois sur les compétences des ingénieurs brevet de la SATT et sur leur capacité à faire le lien entre les chercheurs et les conseils spécialisés en propriété industrielle.

Un autre apport important a été la structuration du projet dans une perspective de transfert. Les objectifs pertinents pour faire progresser une question scientifique ne sont pas toujours les mêmes que ceux nécessaires pour renforcer un brevet, préparer la maturation d’une technologie ou convaincre un futur partenaire industriel. Grâce à son accompagnement, mais aussi aux échanges qu’elle nous a permis d’avoir avec des experts, des industriels et différents acteurs de l’écosystème des biotechnologies, la SATT nous a aidés à mieux comprendre les attentes d’un futur partenaire et à hiérarchiser les données et expériences les plus utiles à la valorisation du projet : efficacité, tolérance, optimisation du composé et positionnement thérapeutique.

En quoi cet accompagnement a-t-il été utile ou déterminant à certaines étapes clés ?

L’apport de la SATT a surtout été déterminant pour transformer un résultat scientifique ouvrant la voie à une stratégie thérapeutique en un véritable projet d’innovation concret.

Le premier financement a constitué une étape clé : au-delà des moyens accordés, il représentait une importante marque de confiance extérieure dans le potentiel du projet. Les résultats obtenus ont permis de déposer un brevet, puis ont eu un effet de levier pour obtenir d’autres soutiens, notamment auprès du CNRS Innovation, du PUI-PREDICT porté par l’Université d’Angers et du Mans, et plus récemment de la Région Pays-de-la-Loire.

La SATT nous a également aidés à mieux identifier les attentes de futurs partenaires industriels et à construire le projet de maturation en conséquence. Les échanges avec ses équipes, mais aussi avec les experts et industriels qu’elle nous a permis de rencontrer, ont été essentiels pour hiérarchiser les prochaines étapes. Cela nous a permis de définir un programme de maturation orienté vers les critères nécessaires à un futur transfert et au développement d’un candidat thérapeutique.